Imaturidade do microbioma intestinal e leucemia linfoblástica aguda na infância

Nature Reviews Cancer (2023)Cite este artigo

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A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é o câncer mais comum da infância. Aqui, mapeamos evidências emergentes sugerindo que crianças com LLA no momento do diagnóstico podem ter uma maturação atrasada do microbioma intestinal em comparação com crianças saudáveis. Esse achado pode estar associado a fatores epidemiológicos do início da vida previamente identificados como indicadores de risco para LLA na infância, incluindo cesariana, diminuição da amamentação e escassez de contatos sociais. A deficiência consistentemente observada em táxons bacterianos produtores de ácidos graxos de cadeia curta em crianças com LLA tem o potencial de promover respostas imunes desreguladas e, em última análise, aumentar o risco de transformação de clones pré-leucêmicos em resposta a desencadeadores infecciosos comuns. Esses dados endossam o conceito de que um déficit de microbioma no início da vida pode contribuir para o desenvolvimento dos principais subtipos de LLA na infância e encorajam a noção de intervenção direcionada ao microbioma para redução de risco no futuro.

A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é responsável por um terço dos casos de câncer pediátrico nas sociedades desenvolvidas1. Embora o tratamento da LLA pediátrica seja altamente bem-sucedido, com taxas de cura em torno de 90%2, as complicações a longo prazo da terapia e o impacto na qualidade de vida durante o tratamento são substanciais. Dois terços dos sobreviventes de LLA na infância enfrentam morbidade grave por décadas após a erradicação da doença, bem como mortalidade 20 vezes maior em comparação com seus colegas saudáveis ​​da mesma idade3. Essa carga amplamente desconhecida de ALL justifica a importância fundamental da pesquisa contínua sobre sua etiologia e a busca de uma meta de longo prazo de prevenção primária4,5.

Pesquisas nas últimas décadas desvendaram a história natural e a evolução clonal dos principais subtipos genéticos de precursores de células B-ALL (BCP-ALL), que representam a maioria dos casos infantis de ALL e têm um pico de incidência por volta dos 2 a 6 anos de idade anos. Essas observações endossaram um modelo de dois estágios para esse câncer, originalmente denominado hipótese da "infecção retardada"6,7, que tem características em comum com a chamada hipótese da higiene proposta para alergias e diabetes tipo 18. O primeiro estágio é manifestado por lesões genômicas que surgem nas células progenitoras no útero, levando ao desenvolvimento de clones pré-leucêmicos clinicamente ocultos com vantagem proliferativa apenas modesta9. O retrocesso de casos de BCP-ALL com cartões Guthrie neonatais e amostras de sangue do cordão umbilical, bem como genômica comparativa em gêmeos monozigóticos com ALL, confirmaram a origem pré-natal das aberrações cromossômicas iniciadoras predominantes Variante de translocação ETS 6 (ETV6):: fator de transcrição relacionado ao runt 1 (RUNX1)10 e alta hiperdiploidia11,12. No entanto, como mostrado em modelos de camundongos13 e amostras de sangue de cordão umbilical humano14, esses eventos iniciais não são suficientes para a transformação leucêmica15,16. As fusões ETV6::RUNX1 (in-frame e nos linfócitos) estão presentes em 1 a 5% dos recém-nascidos saudáveis, mas a esmagadora maioria (~ 99%) não desenvolverá leucemia, indicando baixa penetrância da doença e a necessidade de tratamento adicional, eventos mutacionais pós-natais14,17.

A hipótese da "infecção retardada" previu que os clones pré-leucêmicos persistentes adquirem as mutações secundárias pós-natais essenciais como resultado de uma resposta imune desregulada a infecções comuns ou inflamação crônica7. A natureza e a diversidade dessas infecções 'desencadeadoras' para LLA permanecem incertas, embora os vírus respiratórios sejam implicados por estudos epidemiológicos18,19. Os dados de modelagem experimental destacaram os possíveis mecanismos pelos quais as citocinas inflamatórias podem expandir os clones pré-leucêmicos e desencadear as alterações genéticas secundárias comumente observadas20. As alterações genéticas secundárias altamente recorrentes são principalmente alterações no número de cópias (deleções) em genes induzidas pela atividade da proteína ativadora de recombinação (RAG) V(D)J de cadeia pesada de imunoglobulina fora do alvo20. Nesse contexto, a citidina desaminase (AID) induzida por ativação, que pode ser expressa em BCPs após fortes sinais inflamatórios repetitivos, demonstrou cooperar com RAG para resultar em instabilidade genômica que pode conduzir à evolução de clones pré-leucêmicos13.